El Santuario fue construido sobre los restos de una antigua iglesia bizantina en 1625 por el senado de Palermo alrededor de la cueva casi en la cima del Monte Pellegrino donde se encontraron los huesos de la santa que, llevados en procesión por las calles de la ciudad, la liberaron de la terrible epidemia de peste del 1624.
La fachada del siglo XVII apoyada en la roca está presidida por un edículo que contiene una estatua de mármol de la santa.
Cruzando el portal refinado se ingresa a un vestíbulo con tres arcos con columnas de alabastro torcidas seguido de un atrio al aire libre a través del cual se llega al corazón del santuario que consiste en la cueva de casi 25 metros de profundidad y protegida por una puerta de hierro colocada en el siglo XVIII.
Impresionante es la vitrina que contiene la estatua de Santa Rosalía recubierta con una lámina dorada ante la cual miles de fieles se arrodillan en oración. En 1748 la estatua fue embellecida con un manto de oro solicitado por el soberano Carlos III. El relicario está protegido por un dosel de piedra noble, metal labrado y mármol donado por el Senado de Palermo en 1683. La bóveda de la cueva está atravesada por una serie de canales metálicos que sirven para recoger el agua que sale de la roca.
En el interior del santuario hay una notable colección de ofrendas divinas de oro y plata colgadas en las paredes rocosas que representan las partes del cuerpo humano curadas por intercesión de la Santa. Cada año, el 4 de septiembre (aniversario de la muerte de la Santa), los palermitanos realizan la “accacchianata”, es decir, la subida a pie al Monte Pellegrino para llegar al santuario a lo largo de todo el recorrido del antiguo camino (unos 7 km). Alguno sube descalzo o de rodillas según la promesa hecha a la Santa por la gracia recibida.
El Santuario de Santa Rosalía y Monte Pellegrino son uno y el mismo. Monte Pellegrino siempre ha sido considerado la montaña sagrada de Palermo desde la época de los primeros asentamientos púnicos. Aún hoy Santa Rosalía y Monte Pellegrino son un culto de profunda devoción también para las comunidades no católicas presentes en Palermo. La comunidad Tamil, por ejemplo, suele acudir al santuario todos los domingos y no es raro ver el 4 de septiembre durante la “accacchianata” a varios fieles hindúes subir descalzos por la antigua calzada en señal de devoción.
Goethe mirando al Monte Pellegrino lo definió como el promontorio más bello del mundo. Desde 1996 se ha convertido en una Reserva Natural Orientada, convirtiéndose en una parte integral de las bellezas paisajísticas y naturalistas de Sicilia.