El Castillo de Monte Sant’Angelo data de los años 837-838 y se encuentra en la parte alta de la ciudad. Albergó, entre muchos, a Federico II de Suabia, emperador y comandante responsable de la construcción de la Sala del Tesoro. Pasó a manos de los angevinos y se convirtió esencialmente en una prisión estatal; de hecho, aquí fueron detenidas Juana I de Nápoles, donde probablemente murió, y la princesa Suabia Felipa de Antioquía.
El aspecto con el que se presenta hoy es principalmente obra del ingeniero militar Francesco di Giorgio Martini, que tuvo que actuar en la fortificación, entre 1491 y 1497, con las intervenciones necesarias para evitar los daños causados por el descubrimiento de las armas de fuego.